Nur Soyer
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD
Demir eksikliği (DE) ve anemisi (DEA) tüm dünyada önemli bir toplum sağlığı sorunudur. 2010 yılında anemi, dünya nüfusunun 1/3’ünü etkilemektedir ve bu vakaların yarısının demir eksikliği ile ilişkili olduğu ortaya konmuştur. Demir eksikliği ile demir metabolizmasında adaptif değişikler oluşur. Hepsidin- ferroportin aksında oluşan değişiklikler sistemik düzenlemede rol alır. Hepsidin karaciğerden salgılanan temel düzenleyicidir ve demir eksikliği geliştiğinde hepsidin salgısı azalır. Böylece hem barsaktan emilen hem de makrofajlardan plazmaya geçen demir artar. Lokal düzenleyicilerden hipoksi-indüklenebilir faktör 2 alfa ile hem duedonal mukozal demir taşıyan moleküller ve hem de ferroportin ekspresyonu artar. Hücresel düzeyde demir içeriği demir düzenleyici protein/ demir yanıtlı element sistemi aracılığıyla ayarlanır. Demir kısıtlaması erken eritropoezi sınırlayıp demirin terminal eritropoezde kullanımını sağlar (1).
Demir eksikliği: artmış demir gereksinimi (Çocuklar, gebe kadınlar, ESA kullananlar), azalmış demir alımı (malnutrisyon, vejeteryanlar), azalmış intestinal emilim (gastrektomi, duedonal bypass, bariatrik cerrahi, gluten enteropatisi, otoimmun atrofik gastrit, H.pylori enfekiyonu, PPI kullanımı, H2 bloker kullanımı), kronik kan kaybı (GİS parazitleri, GİS’in benign malign lezyonları, ilaçlar (ASA, NSAII, steroid, antikoagulanlar), hematüri, ağır menstrüel kanama, sık donasyon, hemostaz defektleri) ve herediter (TMPRSS mutasyonuna bağlı IRIDA, SLC11A2 mutasyonu) nedenlerle ortaya çıkabilir (2).
DEA tanısında hemogram ve serum ferritini başlangıç testleridir. Serum ferritinin <15 ugr/dL olması tanı koydurucudur. Serum demir, total demir bağlama kapasitesi ve transferrin satürasyonu diğer tanısal testler arasındadır (2).
DE ve DEA tedavisinde altta yatan nedenin bulunup tedavi edilmesi çok önemlidir. Anemi olmasa bile demir tedavisi başlanmalı ve tedavi hedefi sadece anemiyi düzeltmek değil demir depolarını da doldurmak olmalıdır. Demir tedavisi hastaya göre bireyselleştirilmelidir. Oral demir tedavisinde +2 yüklü demir preparatları (Ferröz sülfat, fumarat, glukonat ve glisin sülfat) tercih edilir fakat bu preparatların elementer demir içeriğinin farklı olduğu unutulmamalıdır. Örneğin ferröz sülfat içeren preparatlarda 80 mg elementer demir bulunurken ferröz fumarat içeren preparatlarda tuzun % 33’ü elementer demirdir.
Klasik olarak önerilen, 100-200 mg/gün elementer demirin 2 veya 3 doza bölünerek verilmesidir. Fakat son zamanlarda yapılan çalışmalar ile bu görüş değişmektedir. 2005 yılında 80 yaş ve üstü DEA olan ve hastanede yatan hastalar 15 veya 50 mg likit ferröz glukonat veya 150 mg ferröz kalsiyum sitrat kollarına randomize edilmiştir. Kontrol grubunda ise anemisi olmayan 30 hastaya 15 mg demir 60 gün boyunca verilmiştir. DEA olan grupta hemoglobin ve ferritin konsantrasyonları her 3 grupta da benzer şekilde artmıştır. Yan etkiler 15 mg alan gruba göre 50 veya 150 mg/gün Fe alanlarda anlamlı daha fazladır. Yaşlı demir eksikliği olan hastalarda düşük doz demirin etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir (3).
Yaşlı hasta grubu dışında gebelerde de düşük doz demir kullanımı değerlendirilmiştir. Yüz seksen anemisi olan gebe çalışmaya alınmıştır. Gebelik haftası 24-32 arasında olan hastalar 20- 40- 80 mg/gün Fe kollarına randomize edilerek 8 hafta tedavi edilmişlerdir. Her üç kolda da hemoglobin ve ferritin artışı sağlanmıştır. Yan etkiler düşük doz alan grupta anlamlı daha az bulunmuştur (4).
Bir başka çalışmada DE olan 54 kadın hastada günde tek ve çift doz oral demir replasmanı ile hepsidin ve demir emiliminin değişimi 48 saate kadar değerlendirilmiştir. Bunun için 3 çalışma yapılmıştır. İlk çalışmada 25 hastaya 2 gün üst üste 40, 80, 160, 240 mg işaretli Fe tek ya da çift doz 2 gün verilmiş 1 hafta sonra çapraz kola alınmıştır. İkinci çalışmada 16 hastaya 60 mg/gün tek doz 2 gün verilmiştir. Üçüncü çalışmada ise 13 hastaya 24 saatte sabah 120 akşam 60 mg Fe verilmiştir. Birinci ve 2. çalışmada ≥60 mg/gün Fe ile 24 saat sonra serum hepsidin artmış ve fraksiyonel Fe emilimi azalmıştır. Artan Fe dozu ile fraksiyonel Fe emilimi azalırken, absolüt emilim artmıştır. Demir dozu 40 mg’dan 240 mg’a arttırıldığında emilen Fe artışı 3 kat olmuştur. Üçüncü çalışmada ise sabah 2 akşam 1 doz verilen Fe ile olan emilim sabah 2 doz ile olan artıştan farklı değildir. Sonuç olarak 40-80 mg/gün Fe ve tek doz kullanım ile fraksiyonel Fe emiliminin maksimum olduğu bildirilmiştir (5).
Başka bir çalışmada 18- 40 yaş arası DE olan 40 kadın hastaya 60 mg/gün demir 14 gün arka arkaya veya 28 gün boyunca gün aşırı verilmiştir. Gün aşırı demir alan grupta her gün alana göre anlamlı artmış fraksiyonel ve total demir emilimi saptanmıştır. Serum hepsidini hergün demir alan grupta anlamlı yüksek bulunmuştur. 2. çalışmada ise serum ferritin düzeylerine göre 20 kadın hasta 10’u 120 mg/gün tek doz ve 10’u 120 mg/gün çift doza bölünmüş olarak 3 gün demir tedavisi almışlardır. Son dozdan 14 gün sonra diğer gruba geçerek benzer tedavileri almışlardır. Demir tedavisini tek doz veya çift doz alan grupta fraksiyonel ve total demir emilimi açısından fark saptanmamıştır. Çift doz alan hastalarda serum hepsidin düzeyi anlamlı daha yüksek bulunmuştur (6).
DE olan hastalarda gün aşırı ve tek doz sabah verilen demir ile hem daha az yan etki hem de artmış total ve fraksiyonel demir emilimi olması üzerine DEA olan hastalarda randomize kontrollü bir çalışma yapılmış ve sonuçları yayınlanmıştır. Buna göre 62 DEA olan hastaya ferröz sülfat preparatı gün aşırı 120 mg/gün veya 120 mg/gün iki doza bölünmüş şekilde verilmiştir. Çalışmanın primer son noktası 3. ve 6. haftada hemoglobinde 2 gr/dl artış olmasıdır. Çift doz ve gün aşırı demir tedavisi alan gruplarda hemoglobinde 2 gr/dL artış olan hasta oranı hem 3. hem de 6. haftada çift doz kolunda anlamlı yüksektir. Ortanca hemoglobin artışı, çift doz kolunda diğer kola göre anlamlı yüksektir. Fakat 6. haftada gün aşırı koldaki ortanca hemoglobin artışı, 3. haftada çift doz kolundaki ortanca artıştan farklı değildir. Her iki kolda da grade 3- 4 yan etki saptanmamıştır. Bulantı çift doz kolunda anlamlı daha sıktır. Diğer yan etkiler benzerdir. Sonuç olarak çift doz demir kullanımı ile hemoglobinde daha hızlı yükselme, ortanca hemoglobin artışı daha fazla, retikülosit hemoglobin içeriğinde değişiklik daha fazladır. Plazma hepsidin değişikliği iki kolda benzerdir ve bulantı yan etkisi çift doz kolunda daha fazla iken diğer yan etkiler iki kolda benzer bulunmuştur. Tedavi kararı aneminin şiddeti, istenilen yanıt süresi ve yan etki açısından yapılacak değerlendirmeye göre hasta için bireyselleştirilerek verilmelidir (7).
Demir tedavisi sırasında sık görülen yan etkiler bulantı, kusma, ishal, kabızlık, gaytada renk değişikliği, ağızda metalik tat, gastrit ve barsak florasında değişikliktir. Bu yan etkiler farklı demir preparatları ile farklı sıklıkta görülür. Bir meta analizde, 111 çalışmadan 10695 hastanın farklı demir preparatlarına toleransı değerlendirilmiştir. Mukoproteoz içeren ferröz sulfat preparatı ile anlamlı daha az yan etki bildirilmiştir (8).
Günümüzde parenteral demir tedavisinin uygun hastada ve uygun zamanda kullanımı önerilmektedir. Parenteral demir kullanım endikasyonları; oral demir tedavisine intolerans/ direnç, ciddi anemi (<7-8 gr/dL), gebeliğin 2. ve 3. dönemi, eritropoezi stimule eden ajan kullanımı, oral demir ile kontrol edilemeyen kronik kan kaybı ve diğer nedenler (major cerrahi sonrası postop anemi, kronik kalp yetmezliği) olarak özetlenebilir. Parenteral demir preparatları demir çekirdek ve onu çevreleyen karbonhidrat kabuktan oluşur. İlk parenteral demir preparatlarında demir/ karbonhidrat kabuk kompleksi stabil olmadığından labil demir kolayca dolaşıma geçerek ciddi hemodinamik toksisiteye neden olmuştur. Bu yüzden de hayatı tehdit eden yan etkiler bildirilmiştir. Daha stabil demir çekirdek/karbonhidrat kabuk içeren preparatların gelişmesiyle ciddi yan etki oldukça nadir görülmektedir. Karbonhidrat kabuk, preparatlar arası farkları belirler ve immunijenite ve stabilizasyondan sorumludur. (9). Hastaya verilecek demir dozu şu şekilde hesaplanır: Verilecek toplam demir dozu (mg)=ağırlık (kg) x normal - hasta Hb farkı x 2,4 + 500.
Parenteral demir preparatlarının uygulanması sırasında genelde hafif ve ilaca ara verilmesi ile düzelen infüzyon reaksiyonu görülür. Döküntü, çarpıntı, baş dönmesi, miyalji, göğüste rahatsızlık hissi görülürken hipotansiyon veya solunum bulguları yoktur. Ek tedavi önerilmez, özellikle antihistaminiklerin (difenhidramin) hipotansiyona yol açtığı bildirilmiştir. Daha ciddi anafilkatoid reaksiyonlar nadir de olsa görülebilir ve hipotansiyon ve solunum bulguları eşlik eder. Bir meta analizde ciddi yan etkinin çok nadir (<1.200.000 doz) olduğu gözlenmiş ve gerçek anafilaksi ya da ölüm bildirilmemiştir. Sık kullanılan parenteral demir preparatları, tekrarlayan replasman gerektiren demir glukonat ve sükroz ile tek infüzyonla replasman sağlayan ferrik karboksimaltoz, demir izomaltoz ve düşük molekül ağırlıklı demir dekstrandır. İki meta analizde parenteral demir preparatları ile enfeksiyon riski açısından farklı sonuçlar bildirilmiştir. Bir meta analizde oral, parenteral demir veya plasebo alan hastalar arasında enfeksiyon riski açısından fark saptanmamıştır. Diğer analizde ise hemodiyaliz hastalarında enfeksiyon riskine dikkat çekilmiştir. Son zamanlarda parenteral demirin kullanım alanlarına huzursuz bacak sendromu ve dağ hastalığını önleme gibi nedenler de girmeye başlamıştır (1).
Kan bağışçılarında demir replasmanı ile ilgili yapılan bir randomize kontrollü çalışmada 19 mg ve 38 mg ferröz glukonat alan, ilaç almayan ve plasebo kolları karşılaştırılmıştır. Total vücut demiri ilaç almayan ve plasebo kolunda başlangıç ve son vizitlerde aynı iken 19 ve 38 mg Fe’in total vücut demirine etkisi benzer bulunmuştur. Total vücut demiri 229 mg artmış ve her donasyon sonrası demir replasmanı ile bu yüksek düzeyini sürdürmüştür. Böylece daha düşük demir replasmanı ile benzer yanıtlar elde edilmiştir (10).
Son olarak yeni demir preparatları da klinik kullanıma girmeye başlamıştır. Bu preparatlar arasında sukrozomial demir, hem-demir polipeptid ve demir içeren nanopartiküller yer almaktadır. Sukrozomial demir, ferrik pirofosfat ve çevresinde fosfolipid ve yağ asidi esterleri içerir. Diyalize girmeyen kronik böbrek yetmezliğinde küçük çalışmalar yapılmıştır. Ferrik sitrat ise kronik böbrek yetmezliğinde hem demiri yükseltir hem de fosfat bağlar. Ferrik maltol ise inflamatuar barsak hastalığında faz 3 çalışmada değerlendirilmiş ve olumlu sonuçlar alınmıştır (1).
Özetle demir eksikliği ve anemisinin tedavisinde oral preparatların gün aşırı ve günde tek doz kullanımı daha az yan etki ile benzer etkinlik sağlamıştr. Ayrıca parenteral preparatların kullanım alanları artmaktadır. Günümüzde demir replasmanının hasta ihtiyaçlarına göre bireyselleştirilerek yapılması daha önemlidir.
Kaynaklar
1. Camaschella C. Iron deficiency. Blood. 2019;133(1):30-39.
2. Türk Hematoloji Derneği, eritrosit hastalıkları ve hemoglobin bozuklukları kılavuzu, Sürüm 1.1 - Eylül 2019.
3. Rimon E et al. Are we giving too much iron? Low-dose iron therapy is effective in octogenarians. The American Journal of Medicine 2005; 118:1142-1147.
4. Zhou SJ et al. Should we lower the dose of iron when treating anaemia in pregnancy? A randomized dose-response trial. Eur J Clin Nutr 2009; 63: 183–90.
5. Moretti D et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood 2015; 126:1981-1989.
6. Stoffel NU et al. Iron absorption from oral iron supplements given on consecutive versus alternate days and as single morning doses versus twice-daily split dosing in iron-depleted women: two open-label, randomised controlled trials. Lancet Haematol. 2017; 4:e524-e533.
7. Kaundal R et al. Randomized controlled trial of twice-daily versus alternate-day oral iron therapy in the treatment of iron-deficiency anemia. Annals of Hematology 2020; 99: 57–63.
8. Cancelo-Hidalgo MJ et al. Tolerability of different oral iron supplements: a systematic review. Curr Med Res Opin. 2013; 29: 291–303.
9. Girelli D et al. Modern iron replacement therapy: clinical and pathophysiological insights. International Journal of Hematology 2018; 107: 16–30.
10. Bialkowski W et al. Estimates of total body iron indicate 19 mg and 38 mg oral iron are equivalent for the mitigation of iron deficiency in individuals experiencing repeated phlebotomy. Am J Hematol. 2017; 92: 851–857.
